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● 新評議員
18
F-AV45
(Florbetapir)を用いた脳アミロイドイメージング
工藤 雅子1,米澤 久司1,柴田 俊秀1,小原 智子1,高橋 純子1
佐々木敏秋2,寺崎 一典2,世良耕一郎2,寺山 靖夫1
要 旨
Alzheimer 病(AD)において脳内に蓄積したアミロイドの描出を 18F-AV45(Florbetapir)を用いた PET で評価
し,軽度認知機能障害(MCI),前頭側頭葉変性症(FTLD)および正常対照(HC)と比較検討を行った.前頭葉,
側頭葉,頭頂葉,後頭葉および被殻,視床,橋に関心領域を設定し小脳を対照とした standardized uptake value
ratio(SUVR)を測定し,AD と各疾患で比較した.SUVR は大脳皮質全般で AD において最も高く,MCI は AD
と HC の中間であった.FTLD では低値であった.HC では白質の集積がやや高かった.18F-AV45 を用いるこ
とで優れたアミロイドイメージングが得られ,また AD と MCI,FTLD,HC の鑑別に SUVR を用いた半定量
法ではアミロイド沈着の評価においてこれまでの報告と同様の結果が得られた.今後症例数を増やした統計学
的な検討が必要と考えられた.
(脳循環代謝 25:91~96,2014)
キーワード : PET,18F-AV45,アミロイド,アルツハイマー病
縮などの形態的変化が出現する以前に出現する AD 患
はじめに
者脳におけるアミロイド(Aβ)の蓄積を非侵襲的にと
らえる方法として画期的であると考えられる1).
わが国におけるアルツハイマー病(AD)の有病率は
Positron-emission-tomography
(PET)を用いた脳アミロ
年々増加しており,今後も高齢化が進むことによりさ
イ ド イ メ ー ジ ン グ が 近 年 可 能 に な り,11C-PiB
らなる増加が予想される.AD の病因はまだ解明され
(11C-labeled Pittsburgh compound B)は日本でも多くの
ていないが,アミロイドカスケード仮説では Aβ の脳
施設で用いられている.しかし,11C は半減期が約 20
内沈着が最早期の変化として現れ,それに引き続きタ
分と短いことから特定の施設でしか検討ができないと
ウの沈着や神経細胞障害がもたらされ認知機能障害が
いう問題点がある.18F の核種であれば,長い半減期
出現することが推測されている.
を持つことから一度に多数例の検査を施行することや
また近年,1 年に 7%程度 AD に移行する病態とし
多 施 設 で 検 査 を 行 う こ と も 可 能 で あ る.18F-AV45
て軽度認知機能障害(mild cognitive impairment; MCI)も
(Florbetapir)は,脳アミロイドイメージングのトレー
臨床的に重要視されており,早期発見,早期治療開始
サーとして海外では多数例の報告がされている2~4).日
は認知症診療における大きな課題の一つである.なる
本国内でも使用が開始されているが,現時点で報告は
べく病早期に低侵襲で AD の診断をつけるために,
少なくその特性は十分に検討されていない.我々は,
様々な画像診断法,バイオマーカー,生化学検査など
認知症性疾患に PET を用いて 18F-AV45(Florbetapir)を
が考案されてきた.アミロイドイメージングは,脳萎
トレーサーとした脳アミロイドイメージングを検討し
岩手医科大学内科学講座神経内科・老年科分野
2
岩手医科大学サイクロトロンセンター
〒 020-8505 岩手県盛岡市内丸 19-1
TEL: 019-651-5111 FAX: 019-654-9860
E-mail: makudou@iwate-med.ac.jp
たので報告する.
1
1.目的
認知症性疾患における脳内アミロイドの蓄積を検証
─ 91 ─
脳循環代謝 第 25 巻 第 2 号
表 1.AD,MCI,HC,FTLD における各 ROI の小脳比(SUVR)
部位
AD
(n=17)
MCI
(n=6)
HC
(n=5)
FTLD(n=6)
前頭葉
1.44±0.25
1.21±0.15
1.05±0.17
0.96±0.09
頭頂葉
1.37±0.21
1.24±0.16
1.03±0.18
1.13±0.19
側頭葉
1.38±0.25
1.16±0.09
1.03±0.25
1.08±0.14
後頭葉
1.40±0.22
1.22±0.22
1.24±0.22
1.16±0.26
被殻
1.21±0.21
1.21±0.07
1.07±0.16
1.10±0.22
視床
1.30±0.21
1.21±0.13
1.26±0.20
1.25±0.26
橋
1.43±0.21
1.35±0.20
1.54±0.20
1.41±0.14
する目的でアルツハイマー病(Alzheimer's disease; AD)
視床,橋に関心領域(ROI)を設定し,AD,MCI,正常
とその他の認知症性疾患において PET を用いた 18F-
対照にて SUVR の平均を計測した.AD と正常対照者
AV45
(Florbetapir)をトレーサーとした脳アミロイドイ
において,SUVR のスケールを 0.6~2.0 に設定した画
メ ー ジ ン グ を 行 い, 小 脳 を 対 照 と し た 脳 内 の
像を作成し視覚的に比較検討した.
standardized uptake value ratio
(SUVR)を計測し比較検討
3.結 果
した.
2.対象と方法
1)小脳を対象とした SUVR の経時的変化
初期に施行した AD4 例における time activity curve
対象は,AD17 例(男 6 例,女 11 例),軽度認知機能
の検討では,小脳の SUV が他の部位に比較して最も
障害(amnesic mild cognitive impairment; MCI)6 例(男 4
低く大脳皮質との差を認めた.これは病理学的に小脳
例,女 2 例)
,前頭側頭葉型認知症
(frontotemporal lobar
のアミロイド集積が低めであるとする過去の報告に一
degeneration; FTLD)6 例(男 4 例,女 2 例)と正常対照
致しており8, 9),半定量法として SUVR を測定する際,
(healthy control; HC)5 例(男 2 例,女 3 例)である.AD
小脳を対照として用いることは妥当と考えられた.
は,NINCDS-ADRDA work group の診断基準に準じて
AD および MCI における各大脳皮質領域の SUVR の
診 断 さ れ , 年 齢 は 53 歳 か ら 82 歳(平 均 72±9 歳),
経時的変化を観察したところ,40 分を超すと安定し
5)
HDS-R 7~25 点(平 均 18±5 点)で あ る.MCI は,
た.AD,MCI,HC における皮質の平均 SUVR の経時
Petersen らの診断基準6, 7)に基づいて診断された amnesic
的変化でも,SUVR は各群とも 40 分以降に安定し,
MCI 例で,年齢は 56 歳から 70 歳(平均 66±6.0 歳),
50~60 分の値を使用して SUVR の指標とした.
HDS-R 25~29 点
(平均 27±1.5 点)
である.正常対照は,
認知機能に異常がなく MRI T2 強調画像で血管障害およ
2)SUVR の比較
び有意な脳萎縮を認めない例で,年齢は 49 歳から 82
大脳皮質の平均 SUVR は,AD では 1.37~1.44 と高
歳
(平 均 72±13 歳)で あ る.FTLD は, 年 齢 62~75 歳
値であり,MCI では 1.6~1.24,正常対照では 1.03~
(平均 69±4.2 歳),HDS-R 13~28 点(平均 22±6.3 点)で
1.24 であった.その他の部位では明らかな差は認めな
かった(表 1).SUVR のスケールを 0.6~2.0 に設定し
あった.
研究開始連続 9 例(AD 4 例,MCI 3 例,正常対照 2
た画像を図 1 に示す.正常対照では白質の SUVR がや
例)に対し, F-AV45 を約 370 MBq
(約 10 mCi)を静脈
や高かったが,AD では皮質の SUVR が高値であるた
投与し,PET
(SHIMADZU 製)により,dynamic scan を
め皮質と白質が逆転しており視覚的に明らかな違いを
80 分間行った.Time activity curve を作成し,脳内各
認めた(図 2).
18
部位の集積について検討し,standardized uptake value
(SUV)を算出した.病理学的にアミロイドの集積が低
いといわれている小脳を対照領域として各 ROI との選
3)各疾患における SUVR の比較
(1)AD,MCI,FTLD,HC に お け る 各 皮 質 領 域 の
択をし,小脳を対照とした脳内の the ratio of regional
SUVR 比較
SUV to cerebellum
(SUVR)について検討した.前頭
AD では前頭葉と側頭葉の SUVR は,MCI,FTLD,
葉,側頭葉,頭頂葉,後頭葉などの皮質,また被殻,
HC に比較して有意に高値であり,頭頂葉の SUVR も
─ 92 ─
18
F-AV45(Florbetapir)を用いた脳アミロイドイメージング
A
B
図 1.各疾患における SUVR の経時的変化
A:Alzheimer 病における小脳比(SUVR)の経時的変化.
B:MCI における小脳比(SUVR)の経時的変化.
図 2.PET 画像(18F-AV45)による Alzheimer 病と正常対照者の比較
上段:HC,下段:AD
HC,FTLD と比較して有意に高値であった.後頭葉の
あったが,赤丸のように低値の例もある(図 4).一
SUVR は AD とその他の対照疾患および HC で有意な
方,HC 全体,FTLD 全体では SUVR は低値であるが
差を認めなかった(図 3).
高値の例もあった(それぞれ茶色の丸,黒丸).MCI は
(2)SUVR の実際のデータの分布
AD と同等に高値な例と HC と同等に低値な例が混在
AD 全体では,前頭葉と頭頂葉の SUVR は高値で
していた.側頭葉でも前頭葉と同様の傾向を認めた.
─ 93 ─
脳循環代謝 第 25 巻 第 2 号
図 3.各大脳皮質における各疾患の SUVR
; p<0.02, **; p<0.01 by ANOVA
図 4.SUVR の実際のデータ分布:各皮質領域における
各疾患の SUVR
*
; p<0.02, **; p<0.01 by ANOVA
*
後頭葉では有意差は認めなかった.
の比較であるが,SUVR は正常対照者において大脳皮
質と比較し白質でより高い集積が認められた.AD で
(3)AD,MCI,FTLD における各皮質領域の SUVR
AD における皮質領域の SUVR は各皮質の ROI で他疾
は大脳皮質での高い集積が認められたため,正常対照
患と比較して高値を示した.一方,MCI における各皮
者と比較すると皮質と白質が逆転しており視覚的に明
質領域の SUVR は,AD と同等に高値を示す例と低値
らかな違いを認めた.各疾患における集積部位の比較
を示す例があった.FTLD における各皮質領域におけ
で は,AD で は 前 頭 葉, 側 頭 葉, 頭 頂 葉 で,HC,
る SUVR は,全体的に低値を示した.高値例も少数認
FTLD と比較して SUVR の有意な高値を認めた.MCI
めた.
との比較でも,AD では前頭葉,側頭葉で SUVR が有
意に高値であった.後頭葉では AD とその他の疾患お
4.考 察
よび対照例で有意差を認めなかった.AD における
11
AD およびその他認知症患者において F-AV45 を用
18
C-PiB を用いた検討でも後頭葉におけるアミロイド
集積は相対的に低いことが報告されており,これは剖
いた PET を行ったが, F-AV45 を用いることで優れ
検脳を用いた病理学的検討で Aβ の集積が低かったこ
たアミロイドイメージングが得られた.小脳を対象と
ととも一致している8, 10).
18
した standardized uptake value ratio(SUVR)を用いた半
AD 群では全体的に SUVR が高値であったが個々の
定量化によりアミロイド集積部位の解析が可能であ
症例に注目すると低値例もあり,これらの症例は例え
り,画像表示の際 SUVR のカラーバー表示を一定にす
ばアミロイド集積を認めない嗜銀顆粒性認知症などの
ることで視覚的にもある程度評価することができた.
タウオパチーや別の病態による認知症である可能性が
また,18F の特性を生かし一度の合成で数例の検査を
考えられる.今回の症例では施行していないが,髄液
行うことができる点も,この検査の有利な点と考えら
中のタウ蛋白や Aβ42 など別のバイオマーカーでの評
れた.
価や今後の臨床経過とあわせて判断する必要がある.
今回の我々の検討から,疾患により SUVR の集積に
MCI は通常 AD の前段階と考えられるのが一般的で
差異があることがわかった.まず,AD と正常対照と
あるが,今回の検討では,AD と同程度に SUVR が高
─ 94 ─
18
F-AV45(Florbetapir)を用いた脳アミロイドイメージング
値であった例がある一方 SUVR が低値を示しアミロイ
Doraiswamy PM, Fleisher AS, Sabbagh MN, Sadowsky CH,
ドの蓄積が少ないことを推察する例もあった.低値例
Reiman EP, Reiman PE, Zehntner SP, Skovronsky DM;
では,FTLD など AD 以外の病態へと進展していくの
AV45-A07 Study Group: Use of florbetapir-PET for imaging beta-amyloid pathology. JAMA 305: 275–283, 2011
か今後アミロイドの蓄積の有無と臨床経過を追跡する
3) Fleisher AS, Chen K, Liu X, Roontiva A, Thiyyagura P,
必要がある.FTLD 群は全体的に SUVR が低値で病理
Ayutyanont N, Joshi AD, Clark CM, Mintun MA,
的背景を反映していると考えられたが,少数の高値例
Pontecorvo MJ, Doraiswamy PM, Johnson KA,
も認めた.臨床像は FTLD を呈したこれらの症例では
Skovronsky DM, Reiman EM: Using positron emission
アミロイドの蓄積が疑われ,病理学的には AD である
tomography and florbetapir F18 to image cortical amyloid
可能性があった.正常対照では全体的に SUVR は低値
in patients with mild cognitive impairment or dementia
であったがアミロイドの蓄積が疑われた症例もあっ
due to Alzheimer disease. Arch Neurol 68: 1404–1411,
た.ADNI でも健常高齢者の 25%程度でアミロイドの
2011
蓄 積 が 認 め ら れ る と い う 結 果 が 得 ら れ て お り,
4) Wong DF, Rosenberg PB, Zhou Y, Kumar A, Raymont V,
preclinical AD と考えられている.
Ravert HT, Dannals RF, Nandi A, Brasić JR, Ye W, Hilton J,
認知症患者におけるアミロイド検出のためにこれま
Lyketsos C, Kung HF, Joshi AD, Skovronsky DM,
Pontecorvo MJ: In vivo imaging of amyloid deposition in
でにも様々な方法が試みられてきたが,18F-AV45 を用
Alzheimer disease using the radioligand 18F-AV-45 (flor-
いた PET ではこれまでの画像学的,病理学的検討と
betapir [corrected] F 18). J Nucl Med 51: 913–920, 2010
矛盾しない結果が得られた.
5) McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R,
Price D, Stadlan EM: Clinical diagnosis of Alzheimer's
今後の展開
disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group
under the auspices of Department of Health and Human
本検査は,MCI 例における認知症の発症予測,AD
Services Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology
と非アルツハイマー型認知症との鑑別,アミロイドを
34: 939–944, 1984
標的にした治療を検討するべき群の抽出などに有用で
6) Petersen RC: Mild cognitive impairment as a diagnostic
entity. J Intern Med 256: 183–194, 2004
ある可能性が示唆された.
7) Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG,
今回の検討では同一疾患でも症例によって SUVR の
Kokmen E: Mild cognitive impairment: clinical character-
ばらつきがみられており,今後カットオフ値などを決
ization and outcome. Arch Neurol 56: 303–308, 1999
定する上で症例を増やし統計学的検討を行うことが必
8) Braak H, Braak E: Neuropathological stageing of
要と考えられた.
Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol 82: 239–
259, 1991
9) Joachim CL, Morris JH, Selkoe DJ: Diffuse senile plaques
文 献
occur commonly in the cerebellum in Alzheimer's disease.
1) Choi SR, Golding G, Zhuang Z, Zhang W, Lim N, Hefti F,
Benedum TE, Kilbourn MR, Skovronsky D, Kung HF:
Preclinical properties of 18F-AV-45: a PET agent for
Am J Pathol 135: 309–319, 1989
10) Jack CR, Lowe VJ, Senjem ML, Weigand SD, Kemp BJ,
Abeta plaques in the brain. J Nucl Med 50: 1887–1894,
2009
2) Clark CM, Schneider JA, Bedell BJ, Beach TG, Bilker WB,
Mintun MA, Pontecorvo MJ, Hefti F, Carpenter AP,
Flitter ML, Krautkramer MJ, Kung HF, Coleman RE,
─ 95 ─
Shiung MM, Knopman DS, Boeve BF, Klunk WE,
Mathis CA, Petersen RC: 11C PiB and structural MRI
provide complementary information in imaging of
Alzheimer's disease and amnestic mild cognitive impairment. Brain 131: 665–680, 2008
脳循環代謝 第 25 巻 第 2 号
Abstract
Imaging brain amyloid using the radioligand 18F-AV45 (Florbetapir F 18)
Masako Kudo1, Hisashi Yonezawa1, Toshihide Shibata1, Satoko Obara1, Junko Takahashi1, Toshiaki Sasaki2,
Kazunori Terasaki2, Kohichiro Sera2, and Yasuo Terayama1
1Division of Neurology and Gerotology, Department of Internal Medicine, Iwate Medical University,
Iwate, Japan
2Cyclotron Research Center, Iwate Medical University, Iwate, Japan
We performed 18F-AV45 positron emission tomography (PET) on 17 patients with Alzheimer
disease (AD), 6 patients with mild cognitive impairment (MCI), 6 patients with frontotemporal lobar
degeneration (FTLD) and 5 healthy controls (HC). Dynamic PET was performed over approximately 90
min after tracer injection (370 MBq). Subsequently, we constructed time–activity curves. Standardized
uptake values (SUVs) and cortex-to-cerebellum SUV ratios (SUVRs) were calculated with regions of
interest at the cortical region (frontal, temporal, parietal, and occipital lobes) and other regions
(putamen, thalamus, and pons) for all subjects. The SUVRs for patients with AD were greater than those
for HC and the SUVRs for patients with MCI were intermediate. The SUVRs were higher for white
matter than for gray matter in HC. However, the SUVRs were higher for gray matter than for white
matter in patients with AD. The SUVRs in the frontal, parietal, and temporal regions were significantly
higher for patients with AD than for HC or those with FTLD. The SUVRs in the frontal and parietal
regions were significantly higher for patients with AD than those with MCI. The SUVRs in the occipital
regions were not significantly different between patients with AD and other subjects. These results were
consistent with those of previous reports on Aβ detection using 18F-AV45 PET and suggested that
18F-AV45 PET was probably effective in predicting the risk of onset of AD in patients with MCI,
discriminating between AD dementia and non-AD dementia.
Key words:PET, 18F-AV45, amyloid, Alzheimer disease
─ 96 ─